Débat principe actif vs excipient pour les nanomédicaments

Nature Nanotechnologie (2023)Citer cet article

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Les nanomédicaments sont des médicaments complexes où les composants qui étaient généralement considérés comme des excipients peuvent désormais être considérés comme faisant partie de l'ingrédient actif. La distinction entre l'ingrédient actif et les excipients pour les nanomédicaments a des conséquences importantes pour l'examen réglementaire et le développement de produits. La dissemblance dans l'examen des récentes nanoparticules lipidiques à base d'acide ribonucléique (ARN) souligne la nécessité d'un alignement réglementaire plus poussé sur ce sujet.

Le domaine de la nanomédecine connaît une augmentation constante de la transition des formulations de la preuve de concept aux essais cliniques1,2. Les capacités éprouvées des médicaments nanoformulés comprennent une pharmacocinétique améliorée (par exemple, une demi-vie plus longue) et des profils de toxicité réduits par rapport à leurs homologues traditionnels. Les récentes approbations de médicaments ont maintenant étendu ce succès à la formulation de nouveaux composés, tels que les nanoparticules lipidiques d'ARNm (LNP) dans les vaccins COVID-193. Alors que les développeurs de ces médicaments entrent dans la phase préclinique, leur attention se tourne vers l'élaboration de la stratégie réglementaire la plus appropriée pour leur produit. Pour faciliter ce voyage, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments (EMA) ont produit des directives utiles. Ces documents, certains spécifiquement liés aux nanomédicaments, fournissent au développeur de médicaments un cadre pour sélectionner la voie réglementaire appropriée vers les essais cliniques et l'approbation éventuelle du produit. La voie pertinente déterminera ensuite le type et la quantité de données qui seront requises pour l'examen réglementaire. Par exemple, un nouveau médicament nécessitera probablement des essais cliniques complets de phase I à phase III, tandis qu'une nano-formulation d'un médicament existant peut être admissible à un examen abrégé/abrégé ou à une formulation générique4,5.

En explorant ces voies un peu plus en profondeur, le développeur de médicaments en nanomédecine est bientôt confronté à un débat en cours dans les sciences réglementaires. A savoir, les ambiguïtés entourant les définitions du principe actif et des excipients pour les nanomédicaments. Nous avançons ici que ce débat est bien plus qu'une discussion nuancée sur la terminologie réglementaire, mais qu'il a plutôt des impacts significatifs sur le développement de produits et la préparation et l'examen des dossiers réglementaires.

La majorité des nanomédicaments approuvés consistent en un ingrédient actif qui est encapsulé ou autrement incorporé dans un véhicule de nanoparticules, composé d'ingrédients inactifs (excipients) tels que des lipides, des polymères et des glucides. Conformément au titre 21 du Code of Federal Regulations des États-Unis (21 CFR) et à la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil (telle que modifiée par la directive 2011/62/UE de la Commission), les termes substance active/ingrédient actif et excipient/ingrédient inactif ont des définitions formelles (tableau 1).

Aux fins du présent article, nous utiliserons indifféremment les termes substance médicamenteuse (active) et ingrédient actif. Dans le document d'orientation de la FDA pour les produits contenant des nanomatériaux6, la définition d'excipient est élargie à : "... un excipient est tout ingrédient inactif qui est intentionnellement inclus dans un produit médicamenteux, mais qui n'est pas destiné à exercer un effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique ) à la posologie prévue, bien qu'il puisse agir pour améliorer l'administration du produit (par exemple, améliorer l'absorption ou contrôler la libération de la substance médicamenteuse). Les excipients (par exemple, polymères, agents de ciblage, agents d'enrobage et lipides) sont également utilisés dans certains cas des matrices pour assembler des structures ou pour stabiliser des nanomatériaux plus complexes.

C'est là que réside l'ambiguïté entre la classification des excipients et des principes actifs pour les nanomédicaments. A savoir, la définition des excipients exclut les composants qui exercent un effet thérapeutique. Pour les nanomédicaments, cependant, tous les composants de la nanoparticule contribueront aux profils d'efficacité et d'innocuité du produit médicamenteux final. Les formulations liposomales de doxorubicine, par exemple, ont une cardiotoxicité réduite par rapport au médicament hérité (adriamycine)7 et les lipides dans les LNP d'ARNm aident à l'échappement endosomal, et jouent par la suite un rôle clé dans l'efficacité8. Les propriétés de l'actif peuvent donc être différentes lorsqu'il est incorporé dans une nanoparticule, conduisant à des comportements modifiés dans l'organisme9.

La discussion ci-dessus conduit à la question de savoir si la nanoparticule elle-même devrait être examinée par les autorités réglementaires en tant qu'ingrédient actif, et comment définir en conséquence l'ingrédient actif, les excipients et le produit médicamenteux final. On peut affirmer scientifiquement que la nanoparticule composite est l'ingrédient actif de facto, car tous les composants contribuent à "… l'activité pharmacologique ou un autre effet direct". Cette approche est déjà soutenue par des monographies de la Pharmacopée américaine et de la Pharmacopée européenne pour certains nanomédicaments (par exemple, le fer-saccharose) puisque le principe actif et les excipients ne peuvent tout simplement pas être distingués les uns des autres9.

La question ingrédient actif vs excipient a plusieurs implications pour le développeur de médicaments au cours de la phase préclinique. Il va de soi qu'un développeur doit démontrer l'innocuité d'un nouvel ingrédient actif utilisé dans une nanoparticule qui n'a pas été préalablement approuvée. Cependant, selon les lignes directrices actuelles, un nouveau lipide ou polymère nécessite un programme de développement non clinique complet équivalent à celui requis pour l'introduction d'un nouvel ingrédient actif, y compris une évaluation toxicologique coûteuse10. Ce type d'évaluation in vivo par composant n'est pas simplement une question de coût, mais peut également retarder les essais cliniques, car les excipients destinés à une utilisation à long terme peuvent nécessiter des études de toxicologie à doses répétées de 6 mois et des études de cancérogénicité de 2 ans.

Le développeur de médicaments doit bien sûr disposer de données solides et convaincantes indiquant que son nanomédicament particulier est stable, c'est-à-dire qu'il peut maintenir son intégrité dans les fluides biologiques, tout en conservant son effet thérapeutique. Pour ces nanomédicaments stables, l'évaluation par composant peut conduire à des données et des résultats trompeurs. Les nanoparticules d'une taille supérieure à environ 8 nm, par exemple, sont principalement éliminées de la circulation sanguine par le système phagocytaire mononucléaire (MPS)11. Les lipides et polymères individuels, en revanche, auront probablement différentes voies de clairance, différents profils pharmacocinétiques et de biodistribution s'ils sont évalués séparément de la nanoparticule intacte12. De même, l'évaluation d'un nouveau principe actif sans la protection offerte par l'encapsulation dans une nanoparticule stable peut présenter des effets secondaires indésirables hors cible. Les ingrédients actifs à base d'acide nucléique nu, à titre d'exemple extrême, entraîneront une immunotoxicité sévère s'ils sont administrés par voie systémique, comme examiné par Bila et al.13 et Johnson et al.14. On peut également faire valoir que l'évaluation in vivo fragmentaire d'un nanomédicament stable n'est pas conforme au « principe des 3 R (remplacement, réduction, raffinement) dans l'expérimentation animale » car il ne donne pas la priorité à l'utilisation responsable et à la réduction des animaux15.

Une étude de cas pertinente pour la prémisse ci-dessus, qui met également en évidence une dissemblance dans l'examen réglementaire, peut être trouvée dans l'approbation récente des nanomédicaments à base d'acide ribonucléique (ARN). Des LNP étroitement apparentés ont été utilisés comme système d'administration pour les trois médicaments à base d'ARN suivants : la thérapie à base d'ARNi d'Alnylam pour le traitement de l'amylose héréditaire à transthyrétine (hATTR) (nom commercial : Onpattro) ; le vaccin Pfizer–BioNTech COVID-19 basé sur la technologie ARNm (nom commercial : Comirnaty) ; et le vaccin Moderna COVID-19 (nom commercial : Spikevax), également basé sur la technologie de l'ARNm. Les composants individuels des trois produits TNL sont très similaires (Fig. 1.)16. En bref, les LNP sont composés d'un lipide cationique ionisable, d'un lipide pégylé, de cholestérol et d'un lipide structurel (distéaroylphosphatidylcholine; DSPC).

Les TNL utilisés à Onpattro, Comirnaty et Spikevax partagent plusieurs caractéristiques. Plus précisément, les trois produits sont constitués d'une combinaison de quatre types de lipides différents. Deux de ces lipides, à savoir le cholestérol et le DSPC, sont identiques pour les trois produits. Les deux autres lipides sont des lipides ionisables avec un groupe amine tertiaire et des lipides pégylés, qui sont similaires pour les trois produits. Dans l'ensemble, les TNL des trois produits partagent une ressemblance dans la composition et la structure.

Les trois médicaments sont approuvés par la FDA et l'EMA. Pourtant, malgré des compositions de LNP très similaires, les composants LNP de Spikevax ont été classés différemment par le demandeur. Cette classification a été acceptée par la FDA, et par conséquent, Spikevax LNP a été examiné différemment des LNP apparentés dans les deux autres produits. Nous comparons et contrastons les dossiers réglementaires respectifs ci-dessous. Pour l'EMA, ces détails se trouvent dans le rapport européen d'évaluation publique (EPAR), et pour la FDA des États-Unis, les informations sont contenues dans les documents d'examen et d'approbation accessibles au public (lettres d'approbation de la FDA, étiquettes des produits, résumé des bases de l'action réglementaire et mémorandums d'examen). ).

Selon l'EMA, le produit médicamenteux Onpattro est un LNP formé d'un mélange de quatre excipients lipidiques qui encapsulent l'ARNsi double brin (ds-siRNA) patisiran sodium (substance active). Deux des lipides, DLin-MC3-DMA et PEG2000-C-DMG, sont considérés comme de nouveaux excipients17. La FDA américaine considère de la même manière les quatre composants lipidiques formant le LNP comme des excipients, le DLin-MC3-DMA et le PEG2000-C-DMG étant également désignés comme romans18.

Dans la soumission initiale de son dossier réglementaire, Moderna a déclaré l'ARNm et les composants lipidiques comme substance médicamenteuse19. Lors de l'examen par l'EMA de cette première version, il a été précisé que seul l'ARNm devait être considéré comme la substance active. Le dossier Spikevax a donc dû être modifié pour être conforme aux exigences de l'UE, puisque l'EMA considère les quatre composants lipidiques du LNP comme des excipients. Deux d'entre eux sont considérés comme nouveaux, à savoir le SM-102, un excipient lipidique ionisable, et le conjugué polyéthylène glycol-lipide, PEG2000-DMG (réf. 19).

Contrairement à l'examen de l'EMA, la FDA a accepté la classification de Moderna du PEG2000-DMG et du SM-102 comme « matières premières » pour la substance médicamenteuse, plutôt que comme excipients20 et le dossier réglementaire est resté structuré en conséquence. La liste complète des excipients n'inclut pas le PEG2000-DMG et le SM-102 (ni les deux lipides restants) et le mémorandum d'examen BLA de la fabrication et des contrôles de la chimie (CMC) indique explicitement que le produit médicamenteux ARNm-1273 ne contient aucun nouvel excipient. La base récapitulative de la FDA pour l'action réglementaire répertorie également le LNP sous la description de l'ingrédient actif21. Juxtaposé à sa propre décision dans la section CMC, l'examen toxicologique de la FDA pour Spikevax22 identifie le SM-102 et le PEG2000-DMG comme des «ingrédients inactifs», considérant donc le SM-102 et le PEG2000-DMG comme des excipients plutôt que comme des matières premières pour la substance médicamenteuse.

Conformément à leur examen de Spikevax, l'EMA considère les lipides structuraux DSPC et le cholestérol et les lipides fonctionnels ALC-0315 et ALC-0159 de Comirnaty comme des excipients, les deux derniers étant considérés comme nouveaux23. Contrairement à cela et à sa décision sur Spikevax, la FDA déclare que Comirnaty contient quatre excipients lipidiques pharmacologiquement inactifs. À savoir, DSPC, cholestérol, ALC-0159 et ALC-0315, les deux derniers étant décrits comme de nouveaux excipients24. Selon le résumé des bases de l'action réglementaire de la FDA, les quatre lipides formant le Comirnaty LNP ont une fonction de «composant lipidique» alors que tous les autres ingrédients, également supposés inactifs, sont considérés comme des excipients25.

En bref, la FDA a examiné les lipides contenus dans Spikevax dans le cadre de la substance médicamenteuse, tandis que des lipides très similaires dans Onpattro et Comirnaty ont été examinés en tant qu'excipients. L'EMA a été plus cohérente dans son examen, car les lipides des trois LNP sont répertoriés comme des excipients. Nous soulignons ici que notre étude de cas pour ces trois TNL n'évalue pas les données propriétaires fournies dans les dossiers réglementaires et se limite aux informations accessibles au public.

L'alignement et la clarification de la classification, de la terminologie et des critères réglementaires liés aux nanomédicaments contribueront à atténuer le risque réglementaire et à proposer plus rapidement des thérapies efficaces et sûres aux patients. La décision de la FDA sur l'affaire Spikevax établit un précédent réglementaire pour la classification de la nanoparticule composite comme ingrédient actif. Il représente un point de référence important pour la préparation des dossiers réglementaires par les entreprises développant des nanomédicaments et l'évaluation ultérieure de ces formulations par les régulateurs.

Il est important de souligner que chaque nanomédicament est unique, et on ne peut pas simplement s'attendre à ce que la FDA et l'EMA publient des déclarations générales sur le sujet de l'ingrédient actif par rapport à l'excipient. Les organismes de réglementation encouragent les développeurs de médicaments à les rencontrer le plus tôt possible dans le processus de développement, et certainement avant de soumettre des documents pour examen réglementaire. Il s'agit de répondre aux questions liées à la réglementation et d'aider à la planification du projet. Cependant, ces interactions concernent généralement le produit spécifique et sont menées dans le respect de la confidentialité.

En tant que conduit supplémentaire, le domaine de la science de la réglementation facilite le discours transparent et collégial entre les organismes de réglementation, les développeurs de médicaments, les universitaires et les autres parties prenantes sur des questions telles que le sujet présenté ici. À cet égard, nous proposons respectueusement que la nanoparticule composite soit considérée comme l'ingrédient actif pour les particules stables et que l'évaluation des excipients/ingrédients inactifs soit limitée à ceux qui sont réellement inactifs.

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Département des sciences pharmaceutiques, Université de Bâle, Bâle, Suisse

Eva Hemmrich et Scott McNeil

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Correspondance à Scott McNeil.

SM est membre du groupe de travail sur les médicaments complexes non biologiques (NBCD) (convoqué par Lygature, Pays-Bas) et président du groupe de travail NANO à la Direction européenne de la qualité du médicament et des soins de santé (EDQM). Il est également consultant scientifique rémunéré pour CSL-Vifor (Suisse) et pour InnoMedica Holding AG (Suisse).

Réimpressions et autorisations

Hemmrich, E., McNeil, S. Débat ingrédient actif vs excipient pour les nanomédicaments. Nat. Nanotechnologie. (2023). https://doi.org/10.1038/s41565-023-01371-w

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Publié: 27 avril 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41565-023-01371-w

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